Influência do uso de canabinoides na concentração de citocinas inflamatórias na esclerose múltipla: uma revisão sistemática e meta-análise

Influence of cannabinoids use on inflammatory cytokine concentrations in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis

Autores/as

  • Rodrigo Gentil Miquilino de Oliveira Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil. https://orcid.org/0009-0002-5187-9484
  • Isabela Camporioni Stacanelli Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.
  • Daniel Ferreira Fagundes Departamento de Clínica Médica, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.
  • Mariléia Chaves Andrade Andrade Departamento de Fisiopatologia, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil. https://orcid.org/0000-0002-4496-7331
  • Waldemar de Paula Júnior de Paula Departamento de Fisiopatologia, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.

Palabras clave:

Cannabis, Cannabis Medicinal, Citocinas, Esclerose Múltipla, Doenças Autoimunes

Resumen

Introdução: A Cannabis sativa contém diversos canabinoides, especialmente THC e CBD, que apresentam potencial farmacológico. A esclerose múltipla caracteriza-se por desmielinização associada à ativação anômala de linfócitos T CD4⁺/CD8⁺, produção de autoanticorpos por linfócitos B e falhas na regulação das células T reguladoras, resultando em inflamação e dano neuronal. Apesar dos avanços terapêuticos, persistem limitações, tornando os canabinoides uma alternativa promissora. Objetivo: Avaliar os efeitos do uso de canabinoides no perfil secretório de citocinas na esclerose múltipla. Material e Métodos: Revisão sistemática e meta-análise conduzida segundo PRISMA, abrangendo ensaios clínicos, coortes e caso-controle publicados até setembro de 2025, nas bases de dados PubMed, Cochrane e Scielo. A seleção e avaliação dos artigos foram realizadas por pesquisadores independentes, utilizando ferramentas para avaliação de risco de viés. A meta-análise utilizou RevMan 4.2.2 e o pacote meta. Calculou-se diferenças com IC 95% e a heterogeneidade foi avaliada pelo teste I². Resultados: A revisão sistemática incluiu sete artigos. Desses, três estavam aptos à meta-análise. Nos grupos de indivíduos portadores de esclerose múltipla que faziam uso de canabinoides, houve uma elevação significativa da IL-17 (-1,09; IC 0,88–1,29), aumento global do TNF-α (22,61; IC 21,09–24,13), elevação dos níveis de IL-12 (41,36; IC 38,24–44,49) e pouco efeito estatístico para o IFN-γ (−0,01; IC −0,04–0,01). Conclusão: Embora o uso de canabinoides tenha alterado o padrão secretório de citocinas inflamatórias, os resultados devem ser interpretados com cautela devido à elevada heterogeneidade entre os estudos e a escassez de padronização dos compostos e das doses. Apesar do benefício clínico descrito para dor e espasticidade, os seus efeitos imunomoduladores da cannabis medicinal na autoimunidade permanecem inconclusivos.

Descargas

Los datos de descargas todavía no están disponibles.

Biografía del autor/a

Rodrigo Gentil Miquilino de Oliveira, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.

Completó la secundaria en 2021 en la Facultad de Aplicación de la Universidad Federal de Viçosa (CAP-COLUNI - UFV). Actualmente cursa el séptimo semestre de medicina en la Universidad Estatal de Montes Claros (Unimontes). Es Becario de Iniciación Científica desde 2023, especializándose en Inmunología, Metabolismo y Salud Pública. Es representante estudiantil en el Consejo de la Facultad de Medicina del Centro Académico Mário Ribeiro (CAMR), tutor de Semiología de la Facultad de Medicina, extensionista y secretario de Sensibilizarte. También es director científico de la Liga Académica de Cuidados Paliativos (LACP). Participa en un proyecto de investigación sobre seguridad alimentaria y nutricional en Montes Claros, financiado por la FAPEMIG. Es coordinador general de la CLEV-Unimontes (Coordinación Local de Pasantías y Experiencias). Fue miembro (2023) y tesorero (2024) de Sensibilizarte, presidente del LACP (2024) y miembro del PET-Saúde Equidade (2024-2025).

Isabela Camporioni Stacanelli, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.

Estudiante de medicina en la Universidad Estatal de Montes Claros (Unimontes). Fue ayudante de cátedra en el módulo de Bioquímica y Metabolismo (2021) de la carrera de Medicina y voluntaria en Iniciación Científica (2021-2022) en el área de Inmunología. Actualmente es directora y miembro de la Liga Académica de Psiquiatría de Montes Claros (LAPMOC).

Daniel Ferreira Fagundes, Departamento de Clínica Médica, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.

Máster en Neurología por la Universidad Federal Fluminense - UFF (2020). Neurólogo graduado por la Santa Casa de Belo Horizonte (2015). Especialista en Cefaleas y Epilepsias por la Santa Casa de Belo Horizonte (2016). Graduado en Medicina por la Universidad Estatal de Montes Claros (2011). Preceptor de la Residencia de Medicina Interna, Residencia de Geriatría y Residencia de Psiquiatría en el Hospital Universitario Clemente de Faria. Preceptor del Ambulatorio de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Montes Claros (UNIMONTES). Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Montes Claros (UNIMONTES). Preceptor del Ambulatorio de Neurología de la Facultad de Medicina de la UniFIPMOC. Profesor de la Facultad de Medicina de la UniFIPMOC. Coordinador del Servicio de Neurología y de la Unidad de Accidentes Cerebrovasculares de la Santa Casa de Montes Claros. Neurólogo del Hospital Universitario Clemente de Faria. Vicepresidente de la Sección de Minas Gerais de la Academia Brasileña de Neurología (ABN) (2020-2022). Miembro de la Junta Directiva de la Sociedad de Neurología de Minas Gerais (SMN). Miembro Titular de la Academia Brasileña de Neurología (ABN).

Mariléia Chaves Andrade Andrade, Departamento de Fisiopatologia, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.

Es licenciada en Ciencias Biológicas por la Universidad Federal de Minas Gerais (1995), máster en Inmunología por la Universidad Federal de Minas Gerais (1999), doctora en Inmunología por la Universidad Federal de Minas Gerais (2003) y posdoctorada en el Centro de Investigación René Rachou-FIOCRUZ-MG (2006). Actualmente es profesora de la Universidad Estatal de Montes Claros-UNIMONTES, docente del Programa de Posgrado en Ciencias de la Salud strictu sensu, profesora de la Facultad de Medicina de Itajubá-FMIT e investigadora colaboradora del Centro de Investigación René Rachou-FIOCRUZ-MG. Tiene experiencia en Inmunología básica, trabajando principalmente en los siguientes temas: Inmunología de las Mucosas, Tolerancia Oral, Alergia Alimentaria; y en el área de Inmunoparasitología, con énfasis en la enfermedad de Chagas y la Leishmaniasis. En septiembre de 2015, completó sus estudios postdoctorales en la Universidad de Santiago de Compostela-USC, España, bajo la supervisión del Dr. Arturo González Quintela. En 2020, participó en el Comité Técnico de Salud de Minas Gerais del Consejo Regional de Biología de la IV Región (CRBio-04), y fue miembro en 2021 y 2022.

Waldemar de Paula Júnior de Paula, Departamento de Fisiopatologia, Universidade Estadual de Montes Claros (Unimontes), Montes Claros, Minas Gerais, Brasil.

Es licenciado en Farmacia-Bioquímica por la Universidad de Ribeirão Preto (1997), Máster en Ciencias Farmacéuticas por la Universidad Federal de Paraná (2004) y Doctor en Ciencias Farmacéuticas por la Universidad Federal de Ouro Preto (2022). Fue coordinador del Curso de Farmacia en las Facultades Santo Agostinho (Montes Claros) de 2006 a 2017. Fue coordinador de la Liga de Inmunología de Enfermedades Infecciosas y Autoinmunes en Unimontes de 2018 a 2023. Se desempeñó como Consejero Regional del Consejo Regional de Farmacia de Minas Gerais de 2016 y 2019 y como Secretario Director y Tesorero del CRFMG en 2019. Ha sido coordinador del Proyecto de Extensión de Escritura Científica para las Áreas Biológicas y de la Salud desde 2023. Profesor de Educación Superior en la Universidad Estatal de Montes Claros desde 1998, Departamento de Fisiopatología trabajando con las disciplinas de Inmunología para el curso de Enfermería y como Tutor del módulo de Mecanismos de Agresión y Defensa del Curso de Medicina. Forma parte del equipo de construcción del segundo período del curso de Medicina en Unimontes y mentoriza a numerosos estudiantes de iniciación científica. Tiene experiencia en educación farmacéutica, metodologías activas, inmunología, desarrollo de proyectos, gestión y redacción científica.

Citas

Hoch E, Volkow ND, Friemel CM, Lorenzetti V, Freeman TP, Hall W. Cannabis, cannabinoids and health: a review of evidence on risks and medical benefits. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2024 Sep 19; 275. DOI: 10.1007/s00406-024-01880-2.

Petzke F, Tölle T, Fitzcharles MA, Häuser W. Cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic neuropathic pain. CNS Drugs. 2021 Nov 21; 36(1) DOI: 10.1007/s40263-021-00879-w.

Nachnani R, Raup-Konsavage WM, Vrana KE. The pharmacological case for cannabigerol. J Pharmacol Exp Ther. 2021 Feb 1; 376(2):204-12. DOI: 10.1124/jpet.120.000340.

Bautista JL, Yu S, Tian L. Flavonoids in Cannabis sativa: biosynthesis, bioactivities, and biotechnology. ACS Omega. 2021 Feb 18; 6(8):5119-23. DOI: 10.1021/acsomega.1c00318.

Mujahid K, Rasheed MS, Sabir A, Nam J, Ramzan T, Ashraf W, et al. Cannabidiol as an immune modulator: A comprehensive review. Saudi Pharmaceutical Journal. 2025 May 23; 33(3). DOI: 10.1007/s44446-025-00005-7.

Lowe H, Toyang N, Steele B, Bryant J, Ngwa W. The endocannabinoid system: a potential target for the treatment of various diseases. Int J Mol Sci. 2021 Aug 31; 22(17):9472. DOI: 10.3390/ijms22179472.

Lu HC, Mackie K. Review of the endocannabinoid system. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2020 Aug; 6(6). DOI: 10.1016/j.bpsc.2020.07.016.

Rezende B, Alencar AKN, Bem GF, Fontes-Dantas FL, Montes GC. Endocannabinoid system: chemical characteristics and biological activity. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jan 19; 16(2):148. DOI: 10.3390/ph16020148.

Finn DP, Haroutounian S, Hohmann AG, Krane E, Soliman N, Rice ASC. Cannabinoids, the endocannabinoid system, and pain. Pain. 2021 Mar 15; 162(Suppl 1):S5-S25. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000002268.

Peters KZ, Cheer JF, Tonini R. Modulating the neuromodulators: dopamine, serotonin, and the endocannabinoid system. Trends Neurosci. 2021 Jun 1; 44(6):464-77. DOI: 10.1016/j.tins.2021.02.001.

Maccarrone M, Di Marzo V, Gertsch J, Grether U, Howlett AC, Hua T, et al. Goods and bads of endocannabinoid system as a therapeutic target: lessons learned after 30 years. Pharmacol Rev. 2023 May 10;75(3):000600. DOI: 10.1124/pharmrev.122.000600.

Khayat W, Lehmann C. The endocannabinoid system: a potential therapeutic target for coagulopathies. Metabolites. 2022 Jun 14; 12(6):541. DOI: 10.3390/metabo12060541.

Amin M, Hersh CM. Updates and advances in multiple sclerosis neurotherapeutics. Neurodegener Dis Manag. 2022 Oct 31; 13(1). DOI: 10.2217/nmt-2021-0058.

Ghosh R, Roy D, Dubey S, Das S, Benito-León J. Movement disorders in multiple sclerosis: an update. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2022 May 4; 12(1):14. DOI: 10.5334/tohm.671.

Liu R, Du S, Zhao L, Jain S, Sahay K, Rizvanov A, et al. Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: pathogenesis and treatment target. Front Immunol. 2022 Sep 23; 13:000000. DOI: 10.3389/fimmu.2022.996469.

Yong VW. Microglia in multiple sclerosis: protectors turn destroyers. Neuron. 2022 Jul; 110(21). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.06.023.

Montague T, Drummond J, Ng K, Parratt J. Advancements in multiple sclerosis. Intern Med J. 2025 Apr 2. DOI: 10.1111/imj.70023.

Sampaio MFS Paiva YB, Sampaio TB, Pereira MG, Coimbra NC. Therapeutic applicability of cannabidiol and other phytocannabinoids in epilepsy, multiple sclerosis and Parkinson’s disease and in comorbidity with psychiatric disorders. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2024 Mar 13. DOI: 10.1111/bcpt.13997.

Furgiuele A, Cosentino M, Ferrari M, Marino F. Immunomodulatory potential of cannabidiol in multiple sclerosis: a systematic review. J Neuroimmune Pharmacol. 2021 Jan 25. DOI: 10.1007/s11481-021-09982-7.

Almuntashiri N, El Sharazly BM, Carter WG. Are Cannabis-Based Medicines a Useful Treatment for Neuropathic Pain? A Systematic Review. Biomolecules. 2025 Apr;15(6):816. DOI: 10.3390/biom15060816.

Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guide-line for reporting systematic reviews. BMJ. 2021; 372:n71. DOI: 10.1136/bmj.n71.

Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019; 366:l4898. DOI: 10.1136/bmj.l4898.

Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. European Journal of Epidemiology. 2010 Jul 22; 25(9):603–5. DOI: 10.1007/s10654-010-9491-z.

Sterne JA, Hernán MA, Reeves BC, Savović J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ. 2016;355(355):i4919. DOI: 10.1136/bmj.i4919.

RStudio Team. RStudio Integrated Development for R. RStudio, PBC, Boston [Internet]. 2020 Aug 4. Disponível em: https://www.scirp.org/reference/referencespapers?referenceid=3542223.

Balduzzi S, Rücker G, Schwarzer G. How to perform a meta-analysis with R: a practical tutorial. Evidence Based Mental Health. 2019 Sep 28; 22(4):153–60. DOI: 10.1136/ebmental-2019-300117.

Roever L. Compreendendo os estudos de metanálise na pesquisa clínica [Internet]. 2016 Dec 1; 14(4). 2025 Aug 4. Disponível em: https://www.researchgate.net/publication/311271419_Compreendendo_os_estudos_de_metanalise_na_pesquisa_clinica.

Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Introduction to Meta-Analysis [Internet]. 2009 Mar 13. 2025 Aug 7. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9780470743386.

Rodrigues CL, Ziegelmann PK. Metanálise: um guia prático. Rev HCPA & Fac Med Univ Fed Rio Gd do Sul [Internet]. 2024;436–47. 2025 Aug 7. Disponível em: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-834369.

Katona S, Kaminski E, Sanders H, Zajicek J. Cannabinoid influence on cytokine profile in multiple sclerosis. Clinical and Experimental Immunology. 2005 May 3; 140(3):580–5. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2005.02803.x.

Killestein J, Hoogervorst ELJ, Reif M, Blauw B, Smits M, Uitdehaag BMJ, et al. Immunomodulatory effects of orally administered cannabinoids in multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology. 2003 Apr; 137(1-2):140–3. DOI: 10.1016/s0165-5728(03)00045-6.

Meuth SG, Henze T, Essner U, Trompke C, Vila Silván C. Tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray in resistant multiple sclerosis spasticity: consistency of response across subgroups from the SAVANT randomized clinical trial. International Journal of Neuroscience. 2020 Mar 1; 1–7. DOI: 10.1080/00207454.2020.1730832.

Rezapour-Firouzi S, Arefhosseini SR, Mehdi F, Mehrangiz EM, Baradaran B, Sadeghihokmabad E, et al. Immunomodulatory and therapeutic effects of Hot-nature diet and co-supplemented hemp seed, evening primrose oils intervention in multiple sclerosis patients. Complementary Therapies in Medicine. 2013 Oct; 21(5):473–80. DOI: 10.1016/j.ctim.2013.06.006.

Centonze D, Mori F, Koch G, Buttari F, Codecà C, Rossi S, et al. Lack of effect of cannabis-based treatment on clinical and laboratory measures in multiple sclerosis. Neurological Sciences. 2009 Sep 19; 30(6):531–4. DOI: 10.1007/s10072-009-0136-5.

Mustafa W, Elgendy N, Salama S, Jawad M, Eltoukhy K. The Effect of Cannabis on the Clinical and Cytokine Profiles in Patients with Multiple Sclerosis. Fernandez O. Multiple Sclerosis International. 2021 Feb 5; 2021:1–10. DOI: 10.1155/2021/6611897.

Sexton M, Cudaback E, Abdullah RA, Finnell J, Mischley LK, Rozga M, et al. Cannabis use by individuals with multiple sclerosis: effects on specific immune parameters. Inflammopharmacology. 2014 Aug 19; 22(5):295–303. DOI: 10.1007/s10787-014-0214-z.

Kozela E, Juknat A, Kaushansky N, Rimmerman N, Ben-Nun A, Vogel Z. Cannabinoids decrease the th17 inflammatory autoimmune phenotype. J Neuroimmune Pharmacol. 2013 Dec; 8(5):1265-76. DOI: 10.1007/s11481-013-9493-1.

Kozela E, Juknat A, Kaushansky N, Ben-Nun A, Coppola G, Vogel Z. Cannabidiol, a non-psychoactive cannabinoid, leads to EGR2-dependent anergy in activated encephalitogenic T cells. J Neuroinflammation. 2015 Mar 15;12:52. DOI: 10.1186/s12974-015-0273-0.

Jang DI, Lee AH, Shin HY, Song HR, Park JH, Kang TB, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021 Mar 8; 22(5):2719. DOI: 10.3390/ijms22052719.

Yu L, Zeng L, Zhang Z, Zhu G, Xu Z, Xia J, et al. Cannabidiol Rescues TNF-α-Inhibited Proliferation, Migration, and Osteogenic/Odontogenic Differentiation of Dental Pulp Stem Cells. Biomolecules. 2023 Jan 6; 13(1):118. DOI: 10.3390/biom13010118.

Haj CG, Sumariwalla PF, Hanuš L, Kogan NM, Yektin Z, Mechoulam R, et al. HU-444, a Novel, Potent Anti-Inflammatory, Nonpsychotropic Cannabinoid. J Pharmacol Exp Ther. 2015 Oct; 355(1):66-75. DOI: 10.1124/jpet.115.226100.

Onwumeh J, Okwundu CI, Kredo T. Interleukin-2 as an adjunct to antiretroviral therapy for HIV-positive adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 May 25; 5(5):CD009818. DOI: 10.1002/14651858.CD009818.pub2.

Mahmoudpour SH, Jankowski M, Valerio L, Becker C, Espinola-Klein C, Konstantinides S, Quitzau K, Barco S. Safety of low-dose subcutaneous recombinant interleukin-2: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2019 May 9; 9(1):7145. DOI: 10.1038/s41598-019-43530-x.

Kaplan BLF, Springs AEB, Kaminski NE. The profile of immune modulation by cannabidiol (CBD) involves deregulation of nuclear factor of activated T cells (NFAT). Biochem Pharmacol. 2008 Sep 15; 76(6):726-37. DOI: 10.1016/j.bcp.2008.06.022.

Faouzi M, Wakano C, Monteilh-Zoller MK, Neupane RP, Starkus JG, Neupane JB, et al. Acidic Cannabinoids Suppress Proinflammatory Cytokine Release by Blocking Store-operated Calcium Entry. Function (Oxf). 2022 Jul 8; 3(4):zqac033. DOI: 10.1093/function/zqac033.

Nguyen KG, Vrabel MR, Mantooth SM, Hopkins JJ, Wagner ES, Gabaldon TA, et al. Localized Interleukin-12 for Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2020 Oct 15;11:575597. DOI: d10.3389/fimmu.2020.575597.

Sun L, He C, Nair L, Yeung J, Egwuagu CE. Interleukin 12 (IL-12) family cytokines: Role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease. Cytokine. 2015; 75(2):249-55. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.01.030.

He H, Jiang Y, Qiu J, Shen F, Qian D, Meng L. Role of interleukin 17 and T helper cells 17 cells as a new immune target and signalling in the pathogenesis and treatment of autoimmune thyroid diseases. Annals of medicine. 2025 Dec; 57(1):2586216. DOI: d10.1080/07853890.2025.2586216.

Bruno M, Kröger C, Ferreira AV, Zhang B, Röring RJ, Liu R, et al. Interferon gamma rebalances immunopathological signatures in chronic granulomatous disease through metabolic rewiring. Blood advances [Internet]. 2025; 9(20):5306–22. DOI: 10.1182/bloodadvances.2025016213.

Descargas

Publicado

2026-03-27

Cómo citar

1.
de Oliveira RGM, Stacanelli IC, Fagundes DF, Andrade MCA, de Paula W de PJ. Influência do uso de canabinoides na concentração de citocinas inflamatórias na esclerose múltipla: uma revisão sistemática e meta-análise: Influence of cannabinoids use on inflammatory cytokine concentrations in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. HU Rev [Internet]. 27 de marzo de 2026 [citado 29 de marzo de 2026];51:1-12. Disponible en: https://periodicos.ufjf.br/index.php/hurevista/article/view/50387

Número

Vol. 51 (2025)

Sección

Artigos de Revisão Sistemática

Licencia

Derechos de autor 2026 Rodrigo Gentil Miquilino de Oliveira, Isabela Camporioni Stacanelli, Daniel Ferreira Fagundes, Mariléia Chaves Andrade Andrade, Waldemar de Paula Júnior de Paula

Creative Commons License

Esta obra está bajo una licencia internacional Creative Commons Atribución 4.0.

Cessão de Primeira Publicação à HU Revista

Os autores mantém todos os direitos autorais sobre a publicação, sem restrições, e concedem à HU Revista o direito de primeira publicação, com o trabalho licenciado sob a Licença Creative Commons Attribution que permite o compartilhamento irrestrito do trabalho, com reconhecimento da autoria e crédito pela citação de publicação inicial nesta revista, referenciando inclusive seu DOI.