REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DE CRIPTOCOCOSE

Resumo

A criptococose é uma micose sistêmica provocada por leveduras do gênero Cryptococcus, predominantemente pelas espécies C. neoformans e C. gattii. As infecções por esses fungos podem atingir o cérebro e as meninges, provocando meningoencefalite criptocócica ou meningite criptocócica, que está presente na maioria dos casos com elevadas taxas de letalidade. As alternativas terapêuticas atualmente disponíveis para o tratamento da doença são escassas, possuem elevada toxicidade, alto custo e dificuldades de acesso. Em vista disso, se faz necessária a busca de novos tratamentos antifúngicos para o controle desta micose. O reposicionamento de fármacos (RF), estratégia que consiste na pesquisa de novas aplicações terapêuticas para fármacos ou candidatos a fármacos, constitui uma abordagem promissora para a descoberta de novas alternativas para o tratamento da criptococose, podendo superar barreiras científicas e econômicas no que se refere a tempo, custos e riscos. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho consistiu na avaliação do potencial antifúngico de fármacos com estruturas privilegiadas (EP), subestruturas moleculares que possuem propriedades versáteis de interações com diferentes alvos biológicos, para o reposicionamento no tratamento da criptococose. Para tanto, foi criada uma biblioteca com 28 fármacos com EP que foi avaliada frente a linhagens de C. neoformans e C. gattii. Os fármacos albendazol (ALB), duloxetina (DUL), fembendazol (FEM), flubendazol (FLU), mebendazol (MEB) e paroxetina (PAR), apresentaram atividade anticriptocócica promissora, com concentração inibitória mínima (CIM) e concentração fungicida mínima (CFM) entre 0,047 μM e 100 μM. Quando avaliados em combinação com o fluconazol (FLZ) frente C. neoformans ATCC H99, nenhum dos fármacos da biblioteca apresentou índice da concentração inibitória fracionária (ICIF) ≤ 0,5, não sendo, portanto, observado sinergismo. No entanto, foram observados efeitos aditivos para as combinações de FLZ com finasterida (FIN), hidroxizina (HID) e PAR com ICIF igual a 1 para os três fármacos. As combinações FLZ+FIN, FLZ+HID E FLZ+PAR foram analisadas pelos modelos de referência de Bliss, Loewe, HSA e ZIP, que sugerem efeitos aditivos para as combinações. Foi observado efeito pós-antifúngico (EPAF) para a CIM dos fármacos ALB, DUL, FEM, FLU, MEB e PAR entre 3,5 e 10,5 horas, bem como para as combinações aditivas FLZ+FIN, FLZ+HID e FLZ+PAR com EPAF entre 12 e 22,5 horas. Além disso, para todos os fármacos avaliados foi possível observar impactos morfológicos significativos com redução do diâmetro celular e do tamanho da cápsula em C. neoformans ATCC H99 após tratamento com concentrações subinibitórias. Observa-se que os fármacos com EP podem ser promissores para o RF no tratamento da criptococose, uma doença que possui recursos terapêuticos escassos e uma necessidade de terapias eficazes. No entanto, são necessárias investigações mais aprofundadas dos impactos morfológicos, metabólicos e possíveis alvos farmacológicos em Cryptococcus spp.. para antiparasitários ALB, FLU, FEM, MEB e dos antidepressivos PAR e DUL e suas combinações com o FLZ, para consolidação
de um promissor reposicionamento.