Análogo da mitoxantrona melhora a encefalomielite autoimune experimental através do aumento das citocinas IL-17A/IL-10 e inibição da quimiocina CCL5

Resumen

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória de etiologia autoimune, com resposta imunológica contra proteínas de mielina do cérebro e da medula espinhal. É a doença humana desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) mais comum, que atinge 1,4 milhão de pessoas em todo o mundo. Um grande número de citocinas e quimiocinas têm um papel central no estabelecimento e manutenção de doenças autoimunes, atuando em redes de alta complexidade e diferentes tipos de células. A mitoxantrona (MIT) é um medicamento aprovado para o tratamento das várias formas de EM nos Estados Unidos da América e Europa, sendo um agente antineoplásico, cuja eficácia no tratamento da esclerose múltipla é creditado à inibição da proliferação de células T, células B e macrófagos. O tratamento com a MIT, dependendo da dose total acumulada, provoca efeitos colaterais adversos, tais como o desenvolvimento de cardiotoxicidade crônica. Neste estudo, foi investigado os efeitos clínicos e imunológicos de N, N’-didodecanoil-1,4-diaminoantraquinona [DDAAQ], um análogo lipofílico da MIT, no modelo de Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) induzido por MOG. Camundongos C57Bl/6 fêmeas foram imunizados ou não por via subcutânea em ambos os lados da base da cauda com 100 mg do peptídeo MOG35-55. Os camundongos foram pesados e observados diariamente para avaliação dos sinais clínicos da EAE até 21 dias pós-imunização (dpi). Camundongos imunizados receberam 1 mg/kg de peso da mitoxantrona ou análogo DDAAQ por via intraperitoneal diariamente, entre 14 a 21 dpi. Aos 21 dpi os camundongos foram sacrificados, os cérebros removidos e os hemisférios homogeneizados e os sobrenadantes foram coletados para determinação da concentração de IL-10, IL-17A e CCL5. Os camundongos imunizados apresentaram sinais de EAE, tais como fraqueza ou paralisia da cauda e dos membros, bem como perda de peso corporal. As injeções intraperitoneais de DDAAQ foram eficazes no tratamento de camundongos induzidos com EAE (grupo DDAAQ), mostrando diferença acentuada no escore clínico quando comparado aos camundongos imunizados com EAE e não tratados (grupo EAE). O grupo tratado com DDAAQ apresentou um aumento na produção de IL-17A e de IL-10 e uma diminuição na produção da quimiocina CCL5 no CNS. Os resultados sugerem que um dos mecanismos responsáveis pelo efeito clínico deste composto pode estar relacionado à indução de células Th17 reguladoras através de redução da migração celular para o SNC.