Uso da bioinformática para identificar possíveis alvos terapêuticos de inibidores da HMG-CoA redutase - Antunes, João Eustáquio; Antunes, Michelle Bueno de Moura Pereira; Assis, Camila Luz (Revista de Ciência, Tecnologia e Sociedade, 2025)
Um dos grandes gargalos no processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é a síntese de uma molécula que seja capaz de inibir seu receptor e essa molécula ter propriedades farmacocinéticas favoráveis. Além dessas propriedades, uma molécula candidata a fármaco após sua síntese precisa passar pelas dispendiosas fases pré-clínicas e clínicas para se consagrar como fármaco. Novas metodologias vêm sendo aplicadas a partir dos fármacos já existentes, pois esses fármacos já passaram pelas fases pré-clínicas e clínicas diminuindo consideravelmente o tempo e custo dos projetos. Nesse sentido, a bioinformática pode ajudar no desenvolvimento de novas metodologias para aplicar em fármacos já existentes. A modelagem por homologia, por exemplo, permite a construção de modelos para predizer a estrutura de uma proteína alvo de sequência conhecida, e quando essa proteína está relacionada com, pelo menos outra proteína de sequência e estrutura conhecidas. Se as proteínas forem estreitamente relacionadas, as estruturas devem servir como base para um modelo da proteína alvo. Uma das etapas da modelagem por homologia é o alinhamento da sequência de aminoácidos da proteína-alvo com a da proteína, ou proteínas, de estrutura conhecida. Assim, fizemos o mapeamento do sítio catalítico da HMGCoA redutase por alinhamento por homologia com outros alvos terapêuticos. Uma vez identificado os resíduos de aminoácidos no sítio catalítico da HMG-CoA redutase e realizado a busca por homologia para outras proteínas alvo não encontramos nenhuma proteína que apresentou uma sequência homóloga ao sítio catalítico da HMG-CoA redutase. Assim, realizamos diversas mutações dos resíduos de aminoácidos previamente identificados e nova busca por homologia também não encontrou nenhuma sequência homóloga. Dessa forma, fizemos uma busca por similaridade estrutural entre os ligantes da HMG-CoA redutase para tentar identificar novos alvos. Após esta busca identificamos um ligante similar aos inibidores da HMG-CoA redutase. Em seguida, foi realizado uma busca para identificar as proteínas inibidas por esse ligante. As proteínas encontradas foram: Diidrofolato redutase e Carboxiesterase. A inibição dessas enzimas por estatinas poderia confirmar a identificação de dois novos alvos das estatinas.